推古天皇5年(597年)、吉士磐金を新羅へ派遣し、翌年に新羅が孔雀を贈ることもあったが、推古
天皇8年（600年）新羅征討の軍を出し、交戦の末、調を貢ぐことを約束させる[注 7]。
推古天皇10年（602年）、再び新羅征討の軍を起こした。同母弟・来目皇子を将軍に筑紫に2万5千の軍衆を集めたが、渡海準備中に来目皇子が死去した（新羅の刺客に暗殺されたという説がある）。後任には異母弟・当麻皇子が任命されたが、妻の死を理由に都へ引き揚げ、結局、遠征は中止となった。この新羅遠征計画は天皇の軍事力強化が狙いで、渡海遠征自体は目的ではなかったという説もある。書生を選び、来日した観勒に暦を学ばせる。
推古天皇11年（603年）12月5日、いわゆる冠位十二階を定めた。氏姓制ではなく才能を基準に人材を登用し、天皇の中央集権を強める目的であったと言われる。
推古天皇12年（604年）4月3日、「夏四月 丙寅朔戊辰 皇太子親肇作憲法十七條」（『日本書紀』）いわゆる十七条憲法を制定した。豪族たちに臣下としての心構えを示し、天皇に従い、仏法を敬うことを強調している。9月には、朝礼を改め、宮門を出入りする際の作法を詔によって定めた。[注 8]
推古天皇13年（605年）、諸王諸臣に、褶の着用を命じる。斑鳩宮へ移り住む。
推古天皇15年（607年）、屯倉を各国に設置する。高市池、藤原池、肩岡池、菅原池などを作り、山背国栗隈に大溝を掘る。小野妹子、鞍作福利を使者とし随に国書[注 9]を送った。翌年、返礼の使者である裴世清が訪れた[注 10]。日本書紀によると裴世清が携えた書には「皇帝問倭皇」（「皇帝 倭皇に問ふ」）とある。これに対する返書には「東天皇敬白西皇帝」（「東の天皇 西の皇帝に敬まひて白す）[注 11]とあり、隋が「倭皇」とした箇所を「天皇」[注 12]としている。この返書と裴世清の帰国のため、妹子を、高向玄理、南淵請安、旻ら留学生と共に再び隋へ派遣した。
推古天皇20年（612年）、百済人味摩之が伎楽を伝え、少年たちに伎楽を習わせた。
推古天皇21年（613年）、掖上池、畝傍池、和珥池を作る。難波から飛鳥までの大道を築く。日本最古の官道であり[4]、現在の竹内街道とほぼ重なる。
推古天皇22年（614年）、犬上御田鍬らを隋へ派遣する。最後の遣隋使となる。
厩戸皇子は仏教を厚く信仰し、推古天皇23年（615年）までに三経義疏を著した。
推古天皇28年（620年）、厩戸皇子は馬子と議して『国記』、『天皇記』、『臣連伴造国造百八十部并公民等本記』を編纂した。
推古天皇30年（622年）、斑鳩宮で倒れた厩戸皇子の回復を祈りながらの厩戸皇子妃・膳大郎女が2月21日に没し、その後を追うようにして翌22日、厩戸皇子は亡くなった。（日本書紀では、同29年2月5日（621年））
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